Medigene präsentiert effizientes 6-Tage TCR-T-Therapie- Produktionsverfahren mit ausgeprägten Stammzelleigenschaften

Planegg/Martinsried (27.06.2024 / IRW-Press)

Die Medigene AG (Medigene oder das “Unternehmen”, FWB: MDG1, Prime Standard) ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien f?r solide Tumore konzentriert, gibt heute auf dem 7. Cell and Gene Therapy In-Depth Focus Summit vom 27. bis 28. Juni 2024 in Peking, China, einen umfangreichen ?berblick ?ber seinen Leitkandidaten MDG1015, eine T-Zell-Rezeptor- modifizierte T-Zell-Therapie (TCR-T) der dritten Generation. MDG1015 ist auf dem Weg in die klinische Entwicklungsphase und zielt auf das Krebs-Testis-Antigen (CTA) NY-ESO-1 / LAGE-1a (New York esophageal squamous cell carcinoma 1 / L Antigen Family Member-1a) ab und wird durch das firmeneigenen kostimulatorische PD1-41BB Switch-Protein (CSP) verbessert.

Die Pr?sentation mit dem Titel “MDG1015: a 3rd Generation TCR-T Therapy Incorporating the PD1-41BB Costimulatory Switch Protein, Advancing to the Clinic” ist auf der Website von Medigene unter https://medigene.de/wissenschaft/abstracts/ verf?gbar.

“Die gezielte Behandlung von Tumoren, die CTAs exprimieren, hat bereits vielversprechende klinische Ergebnisse erbracht, dennoch besteht nach wie vor die Notwendigkeit, die Wirksamkeit, Sicherheit und Dauerhaftigkeit des Ansprechens nicht nur bei seltenen Indikationen, sondern auch bei h?ufigeren soliden Tumorarten zu verbessern. Wir gehen diese Herausforderungen mit einer umfassenden Strategie an, die mit der Entwicklung eines erstklassigen TCRs beginnt, der sensitiv, spezifisch und sicher ist (3S TCR). Dar?ber hinaus sorgt unser innovativer Ansatz nicht nur f?r eine verst?rkte Funktionalit?t der TCR-T-Zellen durch die Kombination unserer 3S-TCRs mit dem PD1-41BB-CSP, sondern legt auch gro?en Wert auf den Herstellungsprozess des Arzneimittels (AM). Dieser Prozess ist f?r die Herstellung wirksamer, sicherer und dauerhafter TCR-T-Therapien von entscheidender Bedeutung”, erkl?rte Kirsty Crame, MD, VP Clinical Strategy & Development.

“Wir konzentrieren uns auf die Optimierung der AM-Zusammensetzung, um die Ex-vivo- Herstellungsdauer zu verk?rzen und damit die Gesamtdauer der Therapie, die sogenannte vein-to-vein-Zeit, f?r die Patienten zu reduzieren. Dies wird bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung der h?chsten Anforderungen an Sicherheit, Wirksamkeit und Dauerhaftigkeit erreicht.”

Ein Vorteil der Kombination des PD1-41BB CSP mit den 3S-TCRs des Unternehmens hat sich in zahlreichen In-vitro-Tests gezeigt, die eine erh?hte TCR-T-Zellproliferation, eine ?berlegene TCR-T-Zellfunktionalit?t sowie eine schnelle und konsistente Eliminierung von Tumorzellen im Vergleich zu TCR-T-Zellen ohne CSP zeigten. Dieser Effekt ist nachweislich “gated”, d.h. er tritt erst auf, nachdem der 3S-TCR an sein spezifisches Zielmolek?l gebunden hat. Dies ist ein wichtiges Sicherheitsmerkmal der TCR-T-Programme der dritten Generation von Medigene. Dar?ber hinaus hat Medigene einen effizienten 6-t?gigen Herstellungsprozess entwickelt, der die Anreicherung von CD8+ T-Zellen unter Beibehaltung ihrer Stammzelleneigenschaften erm?glicht. Forschungsergebnisse zeigen, dass AM mit mehr stammzell?hnlichen Eigenschaften eine h?here Wirksamkeit und l?nger anhaltende Reaktionen aufweisen. Durch den Einbau des PD1-41BB CSP entf?llt die Notwendigkeit von CD4+ T-Zellen innerhalb der AM, so dass CD8+ T-Zellen die notwendigen Zytokine, die von den CD4+ Zellen bereitgestellt worden w?ren, unabh?ngig produzieren k?nnen. Dieser Ansatz mindert die mit CD4+ T-Zellen verbundenen potenziellen Risiken und kann sowohl die Sicherheit als auch die therapeutische Wirksamkeit der Behandlung erh?hen.

Der Investigational New Drug (IND)- Antrag f?r Medigenes f?hrendes TCR-T-Programm MDG1015 ist f?r das dritte Quartal 2024 und der Clinical Trial Application (CTA)-Antrag f?r das vierte Quartal 2024 geplant. Die klinischen Anwendungsgebiete f?r MDG1015 wurden in erster Linie auf Grundlage eines erheblichen ungedeckten medizinischen Bedarfs, des Vorhandenseins des Zielmolek?ls und/oder der PD-L1-Expression ausgew?hlt. Dies f?hrte zur Auswahl von Magenkrebs, Eierstockkrebs, myxoiden/rundzelligen Liposarkomen und synovialen Sarkomen als erste klinische Indikationen. Vorbehaltlich zus?tzlicher Finanzierung wird die Aufnahme des ersten Patienten bis Ende 2024 erwartet. Auf der Grundlage dieses Zeitplans will das Unternehmen im vierten Quartal 2025 erste Daten aus der Dosis-Steigerungsphase vorlegen.

?ber Medigene AG

Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Entwicklung von differenzierten T-Zell-Therapien zur Behandlung von soliden Tumoren spezialisiert hat. Die End-to-End-Plattform umfasst mehrere propriet?re und exklusive Technologien, die es dem Unternehmen erm?glichen, optimale T-Zell-Rezeptoren sowohl gegen Krebs-Testis-Antigene als auch gegen Neoantigene zu generieren. Diese T-Zell-Rezeptor-modifizierte (TCR)-T-Zellen werden dann verbessert, um erstklassige, differenzierte TCR-T-Therapien f?r mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, wobei die Arzneimittelzusammensetzung hinsichtlich Sicherheit, Wirksamkeit und Best?ndigkeit optimiert ist. Die End-to-End-Plattform bietet Produktkandidaten sowohl f?r die eigene Therapeutika-Pipeline als auch f?r Partnerschaften. Medigenes f?hrendes TCR-T-Programm MDG1015 ist auf Kurs f?r den IND-Antrag im 3. Quartal 2024 und den CTA- Antrag im 4. Quartal 2024. F?r weitere Informationen besuchen Sie bitte https://medigene.de/.

?ber Medigenes MDG1015-Programm

MDG1015 ist eine neuartige TCR-T-Therapie der dritten Generation, die auf NY-ESO-1 / LAGE-1a abzielt, ein gut angreifbares und validiertes Krebs-Hoden-Antigen, das in verschiedenen Tumorarten vorkommt. MDG1015 enth?lt unseren NY-ESO-1 / LAGE-1a TCR mit optimaler Affinit?t (sensitiv, spezifisch und sicher) in Kombination mit unserem propriet?ren PD1-41BB-kostimulatorischen Switch-Protein, das die PD1/PD-L1-Hemmungsachse blockiert und gleichzeitig die T-Zelle ?ber den gut beschriebenen 4-1BB-Signalweg aktiviert, was die Aktivit?t und Persistenz der TCR-T-Zellen in der feindlichen Tumormikroumgebung erh?ht. MDG1015 durchl?uft derzeit IND/CTA-Zulassungsstudien, wobei die IND/CTA-Zulassung in der zweiten H?lfte des Jahres 2024 erwartet wird.

?ber Medigenes kostimulatorisches PD1-41BB-Switch-Protein

Checkpoint-Inhibition ?ber den PD-1/PD-L1-Signalweg:

Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abget?tet werden k?nnen. Die Tumorzellen k?nnen diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende Molek?le auf ihrer Oberfl?che exprimieren, so genannte “Checkpoint-Proteine” wie den “Programmed Death Ligand 1” (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den nat?rlichen Rezeptor f?r PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum ?berleben und Wachstum von Tumoren f?hren kann.

Der kostimulatorische Signalweg ?ber 4-1BB (CD137):

Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der prim?ren Stimulation durch das Antigen ?ber den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellul?ren Signaldom?nen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verst?rkung der T-Zell-Reaktionen.

Das kostimulatorisches PD1-41BB Switch-Protein von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Protein wurde die hemmende Signaldom?ne von PD-1 durch die aktivierende Signaldom?ne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet das Switch-Protein anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen weiter. Dadurch k?nnen sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine st?rkere Abt?tung der Tumorzellen vermitteln. Au?erdem verbessern die durch das Switch-Protein ?bermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und erm?glichen ihnen eine bessere Funktionalit?t trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des immunsuppressiven Faktors TGF? – beides Merkmale, die typisch f?r eine stark feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.

Aus Gr?nden der leichteren Lesbarkeit wird auf eine geschlechterspezifische Differenzierung verzichtet. Entsprechende Begriffe gelten im Sinne der Gleichbehandlung f?r beide Geschlechter.

Medigene AG
Pamela Keck
Tel.: +49 89 2000 3333 01
E-Mail: investor@medigene.com

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